Дифференциальная диагностика мукополисахаридозов

0 99


			Дифференциальная диагностика мукополисахаридозов
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Дифференциальная диагностика мукополисахаридозов

О мукополисахаридозах (МПС), редких наследственных заболеваниях обмена веществ из группы лизосомных болезней накопления, в последние годы говорят часто. Еще недавно схожесть симптоматики МПС с другими заболеваниями и недостаточная лабораторная диагностика часто приводили к ошибочным диагнозам и неадекватному лечению. Вместе с тем ранняя диагностика мукополисахаридозов и правильная терапия во многом определяют прогноз заболевания и перспективы пациента.

 

Основа патогенеза МПС — накопление в органах и тканях патологического субстрата, а именно гликозаминогликанов (ГАГ), или мукополисахаридов, которые являются базовым компонентом соединительной ткани. Избыточное накопление ГАГ приводит к дисфункции клеток, органов и тканей и вызывает разнообразные клинические проявления. МПС относится к мультисистемным заболеваниям, поэтому дифференциальная диагностика данной нозологии актуальна для врачей любых специальностей, особенно педиатрического профиля.

 


			Дифференциальная диагностика мукополисахаридозов
Татьяна Подклетнова, врач-невролог, кандидат мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории редких наследственных болезней у детей.Опытом правильной диагностики МПС (на примере синдрома Хантера как наиболее распространенного типа мукополисахаридоза) поделилась старший научный сотрудник лаборатории редких наследственных болезней у детей Центра редких болезней ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, кандидат мед. наук Татьяна Подклетнова.

 

Объективная лабораторная диагностика

 

Основа диагностики — клинические проявления заболевания. Все типы МПС имеют общие внешние клинические признаки, которые могут и должны вызвать у врача на амбулаторном приеме настороженность в отношении МПС: гаргоилизм, костные изменения, органомегалия и т. д.

 

Лабораторная диагностика включает три этапа.

 

1. Количественная и качественная оценка экскреции ГАГ в моче. Неспецифический тест, который с высокой степенью вероятности позволяет заподозрить у пациента МПС,  не дает, однако, четкой информации о типе заболевания.

 

При легких формах заболевания избыточное количество ГАГ в моче может не определяться, следовательно, тест будет ложно-отрицательным. На основании только этого лабораторного анализа ставить окончательный диагноз нельзя!

 

2. Энзимодиагностика. Измерение активности фермента в лейкоцитах крови. При МПС любого типа снижается уровень определенного фермента в лейкоцитах или плазме крови. В частности, при МПС 2-го типа снижается уровень идуронат-2-сульфатазы в плазме (норма: 250–620 nM/mg/h); МПС 2-го типа: 0–20 nM/mg/h); при МПС 1-го типа — α-L-идуронидазы в периферической крови (норма: 61–176 nM/mg/h; МПС 1-го типа: 0–18 nM/mg/h) и т. д. Однако существует ряд заболеваний, при которых уровень ферментов в крови также может снижаться, например, множественная сульфатазная недостаточность. Необходим третий этап.

 

3. Молекулярно-генетическая диагностика. Наличие мутаций в том или ином гене дает окончательный ответ и возможность установить объективный диагноз. Так, МПС 1-го типа обусловлен мутацией в гене IDUA, МПС 2-го типа — мутацией в гене IDS и т. д.

 

Существуют и другие методы диагностики, которые обязательно должны быть предложены семьям, планирующим рождение ребенка, но у которых уже есть случаи МПС среди близких родственников. Речь о пренатальной и предимплантационной диагностике.

 

Пренатальная диагностика проводится между 10-й и 12-й неделями уже наступившей беременности. Выполняется определение ферментной активности в ворсинах хориона, проводится молекулярно-генетическая диагностика плода. Надежность метода достигает 99 %. У родителей есть возможность при выявлении патологии прервать беременность на малом сроке. Или же принять осознанное решение о рождении ребенка с генетическим заболеванием. В этом случае ранняя пренатальная диагностика дает возможность начать адекватное лечение на самом раннем этапе, что, естественно, влечет за собой совершенно иные, более благоприятные прогнозы относительно качества и продолжительности жизни ребенка.

 

Предимплантационная диагностика проводится перед искусственным оплодотворением и позволяет избежать рождения ребенка с данной генетической патологией.

 

Шаг 1. Дифдиагностика с другими видами мукополисахаридозов

 

В современной классификации существуют 7 основных типов мукополисахаридозов.  Наиболее часто (помимо МПС 2-го типа) встречаются МПС 1-го, 3-го, 4-го, 6-го типов.

 

Особенности МПС 1-го типа (синдром Гурлера, синдром Гурлера — Шейе, синдром Шейе):

 

  • гипертрофия десен, редкие мелкие зубы, макроглоссия;
  • частые респираторные инфекции, отиты, бронхиты;
  • тугоухость;
  • помутнение роговицы, пигментная дегенерация сетчатки, глаукома;
  • низкий рост, кифосколиоз, деформация грудной клетки, врожденный вывих бедра, контрактуры крупных и мелких суставов;
  • синдром запястного канала;
  • цервикальный стеноз;
  • шумное носовое дыхание, гипертрофия аденоидов и миндалин, синдром обструктивного апноэ сна;
  • недостаточность митрального и аортального клапанов, кардиомиопатия;
  • задержка психомоторного развития, регресс навыков;
  • экскреция гепарансульфата и дерматансульфата с мочой.
  • МПС 1-го типа имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, т. е. заболевание одинаково свойственно лицам мужского и женского пола, в то время как МПС 2-го типа — мужское заболевание, девочки болеют крайне редко. Помутнение роговицы при МПС 2-го типа практически не встречается либо очень «нежное», визуально не видное. При МПС-1 помутнение роговицы видно визуально. Костные деформации и проявления при МПС-1 превалируют, ярче выражены, быстрее прогрессируют.

     

    Особенности МПС 3-го типа (синдром Санфилиппо):

     

  • болеют лица мужского и женского пола;
  • ведущим является поражение ЦНС: интеллектуальный дефицит, нарушения поведения и сна, двигательные нарушения, эпилепсия;
  • высокий рост, кифосколиоз, деформация грудной клетки, контрактуры крупных и мелких суставов менее выраженные;
  • частые респираторные инфекции, отиты, бронхиты;
  • тугоухость;
  • шумное дыхание, гипертрофия аденоидов и миндалин, синдром обструктивного апноэ сна;
  • недостаточность митрального и аортального клапанов, кардиомиопатия;
  • экскреция гепарансульфата с мочой. 
  • Наиболее яркое отличие МПС 3-го типа — более выраженная неврологическая симптоматика по сравнению с другими типами МПС, для которых характерен интеллектуальный дефицит.

     

    Например, при МПС-1 и МПС-2 иногда бывает и так, что ребенок изначально развивается в соответствии с возрастом, лишь затем появляются симптомы задержки и происходит регресс. В случае МПС-3 ребенок с раннего детства имеет прогрессирующую задержку развития, нарушения поведения, к которым позже присоединяются другие неврологические проявления: двигательные нарушения, судороги. Что касается соматических проявлений, то и здесь есть отличия: дети с МПС 3-го типа имеют достаточно высокий рост (другим типам свойственна низкорослость); при этом типе мукополисахаридоза не бывает цервикального стеноза и синдрома запястного канала.

     

    Особенности МПС 4-го типа (синдром Моркио):

     

  • изменения черт лица по типу гаргоилизма отсутствуют;
  • частые респираторные инфекции, отиты, бронхиты;
  • сохранный интеллект;
  • тугоухость;
  • помутнение роговицы, пигментная дегенерация сетчатки;
  • низкий рост, кифосколиоз, килевидная деформация грудной клетки, грубые деформации крупных и мелких суставов при отсутствии контрактур;
  • цервикальный стеноз;
  • шумное дыхание, гипертрофия аденоидов и миндалин, синдром обструктивного апноэ сна;
  • недостаточность митрального и аортального клапанов, кардиомиопатия;
  • экскреция кератансульфата с мочой.
  • Примечательно, что детям с МПС 4-го типа не присущ гаргоилизм. Кроме того, особенностью этого типа МПС являются специфические костные деформации: килевидная деформация грудной клетки, грубая деформация позвоночника, вальгусная деформация конечностей. МПС-4 отличает и абсолютно сохранный интеллект пациента (в отличие от МПС-1 или МПС-2, при которых есть пациенты как с высоким уровнем интеллекта, так и с достаточной грубой задержкой интеллектуального развития).

     

    При ранней постановке диагноза и правильном ведении болезни пациенты с синдромом Моркио могут быть успешно адаптированы в обществе.

     

    Особенности МПС 6-го типа(синдром Марото — Лами):

     

  • гипертрофия десен, редкие, мелкие зубы, макроглоссия;
  • частые респираторные инфекции, отиты, бронхиты;
  • сохранный интеллект;
  • тугоухость;
  • помутнение роговицы, пигментная дегенерация сетчатки;
  • низкий рост, кифосколиоз, деформация грудной клетки, врожденный вывих бедра, контрактуры крупных и мелких суставов;
  • синдром запястного канала;
  • цервикальный стеноз;
  • шумное дыхание, гипертрофия аденоидов и миндалин, синдром обструктивного апноэ сна;
  • недостаточность митрального и аортального клапанов, кардиомиопатия;
  • экскреция дерматансульфата с мочой.
  • Этот тип МПС имеет всю симптоматику, характерную для других типов мукополисахаридоза. Из-за видимого помутнения роговицы, грубых костных деформаций, выраженных контрактур суставов МПС 6-го типа похож на тяжелые формы МПС-1 и МПС-4.

     

    Важно отметить, что при данном типе МПС, как и при МПС-4, пациенты имеют сохранный интеллект и при ранней диагностике заболевания, своевременном начале ферментозаместительной терапии могут быть социализированы в обществе.

     

    Таблица может помочь врачу на амбулаторном приеме предположить МПС, чтобы потом подтвердить/ опровергнуть диагноз лабораторными исследованиями
			Дифференциальная диагностика мукополисахаридозов
     

    Шаг 2. Исключение других болезней накопления

     

    Ряд болезней накопления имеет схожие с МПС внешние клинические признаки. Например, симптоматика альфа-маннозидоза включает:

     

  • грубые черты лица;
  • изменения скелета по типу множественного дизостоза;
  • поясничный лордоз;
  • диффузную мышечную гипотонию;
  • шумное носовое дыхание;
  • умеренную гепатоспленомегалию;
  • нейросенсорную тугоухость;
  • пупочную, паховую грыжи;
  • умственную отсталость различной степени;
  • частые респираторные инфекции, бронхиты, отиты.
  • Но для альфа-маннозидоза ведущим клиническим признаком является высокая степень нейросенсорной тугоухости, наличие признаков периферической полинейропатии (для МПС-1, МПС-2, МПС-6 характерен только синдром запястного канала), гуморальные и клеточные иммунодефициты. У пациентов с МПС, несмотря на то, что они склонны к частым респираторным инфекциям, иммунодефициты отсутствуют. Но главное отличие в результатах лабораторных исследований. При альфа-маннозидозе отмечается снижение активности альфа-маннозидазы в лейкоцитах. Накопление маннозосодержащих олигосахаридов. ГАГ в моче отсутствует. По результатам ДНК-диагностики заболевание обусловлено мутациями в гене MAN2B1.

     

    Муколипидоз 2-го и 3-го типа также имеет симптомы, которые «роднят» его с разными типами МПС. Муколипидоз 2-го типа имеет более тяжелое течение и клинические проявления практически с первых месяцев жизни, быстрое прогрессирование. Муколипидоз 3-го типа мягче, отличается более поздним проявлением симптоматики и чуть меньшей скоростью прогрессирования. При этом вне зависимости от типа муколипидозу свойственны общие с мукополисахаридозом симптомы:

     

  • грубый гаргоилизм;
  • низкорослость;
  • помутнение роговицы;
  • тугоподвижность суставов;
  • интеллектуальный дефицит;
  • паховые и пупочные грыжи;
  • органомегалия и др. 
  • Отличить одно заболевание от другого помогает лабораторная диагностика. При муколипидозе 2-го типа отмечается повышение уровня лизосомных ферментов (N-ацетилгексозаминидазы) в плазме и низкий уровень в лейкоцитах крови. При муколипидозе 3-го типа — резкое снижение активности N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов (ККФ). В отличие от МПС муколипидоз обусловлен мутациями в гене GNPTAB.

     

    Фукозидоз — очень редкая патология, которая имеет общие с МПС симптомы: огрубление черт лица, низкорослость, органомегалию, грыжи, нейросенсорную тугоухость, контрактуры крупных и мелких суставов, помутнение роговицы и т. д.

     

    Как и другие болезни накопления, фукозидоз может протекать с разной скоростью прогрессирования. При тяжелой форме болезни клинические проявления возникают уже на первом году жизни, быстро прогрессируют, приводя к тяжелой инвалидизации и раннему летальному исходу. При мягком течении клинические симптомы появляются в конце первого десятилетия, медленнее прогрессируют.

     

    Главной отличительной особенностью фукозидоза являются специфические кожные проявления — ангиокератома, ангидроз. Наличие ангиокератомы вкупе с характерной для МПС симптоматикой дает основания предполагать фукозидоз. Окончательное слово за лабораторной диагностикой. При фукозидозе отмечается резкое снижение активности α-L-фукозидазы и ККФ, накопление гликолипидов и гликопротеинов в клетках. Молекулярно-генетическая диагностика указывает на мутации в гене FUCA1.

     

    GM1-ганглиозидоз, в отличие от предыдущего заболевания, широко распространен среди болезней накопления. Несмотря на некоторые схожие с МПС симптомы (гаргоилизм, низкорослость, гиперплазия десен, костные деформации, органомегалия, тугоподвижность суставов и т. д.), GM1-ганглиозидоз имеет яркие отличительные особенности. В частности, ему свойственны макулодистрофия по типу «вишневой косточки», поражение почек, быстро прогрессирующее поражение ЦНС, эпилепсия, грубая задержка психомоторного развития, ангиокератома. По результатам лабораторной диагностики отмечается резкое снижение активности β-галактозидазы в лейкоцитах и ККФ. Заболевание обусловлено мутациями в гене GLB1. Болезнь практически всегда имеет тяжелое течение и неблагоприятный исход в первые годы жизни.

     

    Множественная сульфатазная недостаточность — заболевание, которое легко спутать с МПС 2-го типа, если не выполнить объективную лабораторную диагностику. Клиническая симптоматика заболевания почти идентична симптоматике МПС-2, но результаты лабораторных исследований показывают принципиальные отличия. Так, при множественной сульфатазной недостаточности в крови снижен уровень не только идуронат-2-сульфатазы, но и других ферментов, в частности арилсульфатаз А, В, С. ДНК-диагностика показывает мутации в гене SUMF1.

     

    Шаг 3. Исключение иных наследственных заболеваний или синдромальных состояний, схожих с болезнями накопления, в том числе МПС

     

    Микроделеция Xq28, включающая ген IDS. Заболевание обусловлено делецией в хромосомной области, которая затрагивает ген IDS. Мутации этого гена лежат в основе МПС 2-го типа, поэтому неудивительно, что клинические признаки микроделеции Xq28 практически совпадают с симптомами МПС-2, включая высокий уровень ГАГ в моче. Примечательно, что ферментозаместительная терапия, назначаемая обычно при МПС-2, в этом случае также может давать положительную динамику. Но формально это все-таки не МПС-2, поскольку заболевание вызвано делецией, затрагивающей ген IDS, а не мутацией в нем.

     

    Синдром Беквита — Видемана. Достаточно распространенный синдром, имеющий схожую с МПС симптоматику: интеллектуальный дефицит, органомегалию, грыжи. В то же время молекулярно-генетическое исследование показывает совершенно отличную от МПС картину: это синдромальное состояние, обусловленное изменениями в регионе 11р15, включающем гены факторов роста и гены-супрессоры опухолевого роста.

     

    Х-сцепленная демиелинизирующая лейкодистрофия со спондилоэпифизарной дисплазией. Для этого заболевания характерны клинические признаки, схожие с симптоматикой болезней накопления: гаргоилизм, изменения скелета по типу множественного дизостоза (сколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки), интеллектуальный дефицит, вальгусная деформация нижних конечностей, рецидивирующие отиты, тугоухость и другие. При этом уровень ГАГ в моче в пределах нормы, отсутствует дефицит лизосомных ферментов. Молекулярно-генетическое исследование указывает на специфическую мутацию в гене AIFM1, что и позволяет установить верный диагноз.

     

    Шаг 4. Дифдиагностика с заболеваниями, имеющими схожую с МПС клиническую симптоматику

     

    И, наконец, необходимо исключить заболевания, под которые маскируются МПС: ювенильный ревматоидный артрит; детский церебральный паралич; гипертензионно-гидроцефальный синдром; периферическая нейропатия; гепатит неясного генеза; гепатолиенальный синдром; врожденный порок сердца; хронический отит, аденоидит, тонзиллит; хронический обструктивный бронхит; муковисцидоз; бронхиальная астма; гипотиреоз; иммунодефицитное состояние; помутнение роговицы.

     

    Надо отметить, что часть этих диагнозов в контексте МПС лишь симптомы, например, помутнение роговицы, порок сердца, аденоидит или отит. Гепатит неясного генеза —  симптом органомегалии, увеличения печени; муковисцидоз, хронический обструктивный бронхит — проявления поражения нижних дыхательных путей у пациентов с МПС.

     

    Поэтому за постановкой любого диагноза должен стоять тщательный сбор анамнеза, включая неонатальный и семейный, а также объективная лабораторная диагностика. В случае с МПС этот принцип исключительно важен. Вот лишь пару примеров. Раньше детям с МПС часто выставляли детский церебральный паралич как окончательный диагноз. И это на фоне отсутствия отягощенного неонатального анамнеза, хронической гипоксии, повышения мышечного тонуса, позотонических и патологических рефлексов, характерных для ДЦП.

     

    К диагнозам, которые прежде часто «подменяли» истинный, относится и гипотиреоз. Отчасти заболевание действительно напоминает МПС (крупный язык, задержка психоречевого развития, увеличенная щитовидная железа по данным УЗИ могут навести на мысль о болезни накопления). Однако у пациентов с МПС увеличение щитовидной железы обусловлено отложением ГАГ в тканях органа, которое при этом не дает никакого гормонального дисбаланса.

     

    К счастью, сегодня такие заблуждения скорее редкость.

     

    Источник: medvestnik.by

    Оставьте ответ

    Ваш электронный адрес не будет опубликован.