Влияние кишечной микробиоты на тяжесть течения COVID-19

0 58

        Влияние кишечной микробиоты на тяжесть течения COVID-19
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

На фоне продолжающейся пандемии коррекцию кишечной микробиоты стоит рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень в комплексном лечении коронавирусной инфекции. Применение препаратов, модулирующих состав и функциональную активность микробных биоценозов в кишечнике, может стать дополнительным средством, нацеленным на снижение вирусной нагрузки и тяжести протекания заболевания.

 

Что такое микробиом и его роль в организме

 


        Влияние кишечной микробиоты на тяжесть течения COVID-19
При COVID-19 инфекционный процесс может протекать в различных клинических вариантах: от бессимптомных форм до острого респираторного дистресс-синдрома с тяжелым поражением легких, дыхательной недостаточностью и высоким уровнем смертности. При этом у значительной части пациентов отмечаются также нарушения функции желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся анорексией, абдоминальными болями, диареей, тошнотой и рвотой.

 

Изучение патогенеза новой коронавирусной инфекции показало, что ключевым этапом инфицирования с последующим проникновением патогена в клетки является взаимодействие вируса с белком-рецептором, ангиотензин-превращающим ферментом 2-го типа (АПФ-2 или, как часто встречается в литературе, ACE2 — от англ. angiotensin-converting enzyme 2), который экспрессирован в организме человека в большинстве тканей. Закрепление SARS-CoV-2 на поверхности клетки-мишени осуществляется путем связывания S-белка вируса с этим рецептором.

 

Как оказалось, эпителиальные клетки пищевода, желудка, двенадцатиперстной, подвздошной и толстой кишки также содержат большое количество ACE2-рецепторов, что позволяет SARS-CoV-2 инфицировать и желудочно-кишечный тракт. Этот факт подтверждают многочисленные исследования биоптатов, полученных при проведении колоноскопии либо аутопсии различных отделов кишечника. В них выявляли вирус, а у пациентов отмечались патологические изменения кишечника.

 

Помимо респираторного тракта мишенью для инфицирования вирусом SARS-CoV-2 могут стать другие органы и системы организма человека, в том числе и желудочно-кишечный тракт.

 

Учитывая прежде всего респираторный характер новой коронавирусной инфекции, основным путем передачи SARS-CoV-2, безусловно, является воздушно-капельный. При этом предполагается, что в распространение инфекции также могут быть вовлечены фомиты — контаминированные патогеном предметы и материалы (посуда, мебель, одежда и др.). Кроме того, поскольку в кале пациентов с COVID-19 обнаруживается генетический материал вируса (РНК), ученые считают, что SARS-CoV-2 может атаковать органы ЖКТ с вовлечением фекально-орального механизма передачи инфекции.

 

Использование метода внутриклеточного окрашивания вирусного нуклеокапсидного белка помогло обнаружить присутствие этого компонента вируса в эпителиальных клетках желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки, а в ряде исследований были выделены и жизнеспособные вирионы. Ученые показали, что у пациентов с ослабленным иммунитетом особенно высока вероятность активной репликации вируса в клетках ЖКТ, что приводит к появлению целого ряда желудочно-кишечных симптомов.

 

Респираторный тракт и желудочно-кишечный тракт наиболее активно взаимодействуют с внешней средой, поэтому плотность популяций многочисленных микроорганизмов, представляющих микробиом человека, здесь особенно высока. В то же время эти системы органов наиболее доступны для проникновения из окружающей среды самых разнообразных представителей экзогенной микрофлоры, в том числе SARS-CoV-2. В этой связи повышается актуальность изучения состояния микробиома у пациентов с коронавирусной инфекцией.

 

Термин «микробиом» впервые был предложен Нобелевским лауреатом Джошуа Ледербергом в самом начале 21-го века. В научной терминологии понятие «микробиом» часто заменяют термином «микробиота», но это не синонимы. Микробиота — это скорее микробиоценозы, совокупность популяций микроорганизмов, населяющих органы и системы организма человека (кожу, легкие, глаза, плаценту, ЖКТ, респираторный тракт и др.). В то время как микробиомом принято называть сообщества микроорганизмов (микробиот), населяющих организм, а также совокупность коллективных микробных геномов, что позволяет учитывать в том числе и некультивируемые формы микробов, а именно метагеном человека.

 

За последние 20 лет благодаря активному применению генетического секвенирования нуклеиновых кислот, биоинформатики и других современных методов исследований медицинская наука сделала прорыв в области исследований микробиома. Оказалось, что количество генов, принадлежащих микроорганизмам, входящим в состав микробиома одного отдельно взятого человеческого организма, во много раз больше совокупного числа генов собственного генома человека. При этом общий вес индигенной микрофлоры (микроорганизмов, входящих в состав микробиома здорового организма) может достигать 2 и более килограммов, а количество микробных клеток значительно превышает число собственных, человеческих.

 

Микробиом часто называют дополнительным органом человека. И это не случайно, ведь микрофлора управляет жизненно важными процессами, необходимыми для нормального функционирования нашего организма.

 

Совокупность микроорганизмов, населяющих организм человека, крайне важна для здоровья. Например, сообщества микробов, в норме обитающих в кишечнике, выполняют целый ряд важнейших функций, принимая участие в защите от инфекций, в пищеварении и обмене веществ, в модулировании реакций иммунитета и многих других процессах. Микробиота колонизирует кишечник, оказывает непосредственное воздействие на потенциально опасные микроорганизмы, реализуя ряд механизмов микробного антагонизма, таких, например, как секреция противомикробных метаболитов и дезактивация бактериальных токсинов. Все это способствует формированию в кишечнике так называемой колонизационной резистентности. Таким образом, представители нормальной микрофлоры способны поддерживать микробный гомеостаз: состояние стабильности качественного и количественного состава и функциональной активности индигенной микробиоты.

 

Переваривание пищи — один из жизненно необходимых процессов, в котором нормальная микрофлора играет незаменимую роль, синтезируя необходимые нам витамины К, В12, тиамин, рибофлавин и многие другие.

 

В научной литературе накоплено достаточно сведений о том, что микробиота кишечника может воздействовать на функционирование органов и систем, включая респираторный тракт. Сейчас много пишут о взаимодействиях, которые реализуются в рамках оси «кишечник — легкие». При этом отмечается, что существует и обратная связь: клеточные компоненты и метаболиты микроорганизмов, присутствующие в тканях легких, могут оказывать значительное влияние на функциональную активность и состав микробиоты кишечника.

 

Неудивительно, что состояние дисбиоза, когда наблюдаются качественные либо количественные (или и те, и другие) нарушения состава нормальной микробиоты, приводит к целому ряду патологий, таких как язвенный колит, болезнь Крона, ожирение, диабет и даже онкологические заболевания. Растет риск развития вирусных инфекций. В то же время инфицирование рядом вирусов (вирусом гриппа, респираторно-синцитиальным и некоторыми другими), которое часто приводит к развитию транзиторных иммунодефицитов, сопровождается патологическими нарушениями состава микробиоты, в том числе кишечной.

 

Возможен ли новый подход к профилактике COVID-19 и постковидного синдрома?

 

Подобные нарушения гомеостаза отмечаются у пациентов, госпитализированных с коронавирусом. На фоне транзиторных иммунодефицитов у больных развиваются вторичные инфекции. Активное размножение условно-патогенной и патогенной микрофлоры приводит к тяжелым патологиям, чаще всего дыхательных путей и ЖКТ.

 

Установлено также, что у пациентов с COVID-19 основное заболевание часто сопровождается развитием состояния дисбиоза. Отмечаются значительные нарушения эубиоза микробиоты — физиологической стабильности качественного и количественного состава естественной пробиотической микрофлоры в различных органах и системах.

 

В самом начале пандемии китайские ученые провели исследования, которые помогли выявить у пациентов с COVID-19 дисбиоз дыхательных путей и ЖКТ, сопровождающийся ростом удельного веса условно-патогенных бактерий. У тяжелобольных пациентов часто наблюдались такие проявления дисбиоза, как активизация респираторных оппортунистических патогенов: Burkholderia cepacia, Staphylococcus epidermidis, а также условно-патогенных микоплазм. В частности, у одного больного, находящегося в критическом состоянии, развилась вторичная инфекция, вызванная бактериями Burkholderia cenocepacia. Она сопровождалась активной экспрессией генов вирулентности у этих бактерий, что способствовало прогрессированию заболевания и могло привести к летальному исходу.

 

Нарушения эубиоза респираторной и желудочно-кишечной микробиоты в случае активного протекания коронавирусной болезни сопровождаются, как правило, уменьшением количества нормальных, индигенных микроорганизмов и увеличением условно-патогенных. Повреждается целостность эпителия слизистых оболочек дыхательных путей и ЖКТ — жизненно важных физиологических барьеров, в норме предотвращающих проникновение чужеродной, в том числе патогенной микрофлоры извне. Процесс сопровождается повышением кишечной проницаемости, вызванной структурными нарушениями прочности контактов между эпителиальными клетками кишечника. Из-за этого патогенные и оппортунистические микроорганизмы могут проникать в кровоток и вызывать системные инфекции и воспаления.

 

Метагеномный анализ фекальных микробиомов пациентов с COVID-19, госпитализированных в Гонконге, показал, что состав нормальной микрофлоры у них был существенно нарушен в пользу активного развития условно-патогенных микроорганизмов, способных вызывать бактериемию (проникновение бактерий в кровяное русло). То есть у таких пациентов развивался дисбиоз кишечника, причем это патологическое состояние сохранялось даже после выздоровления.

 

Большой проблемой на фоне пандемии коронавирусной инфекции стал постковидный синдром (PACS — от англ. Post-Acute COVID-19 Syndrome). Это состояние развивается после перенесенного заболевания и характеризуется осложнениями с рядом стойких респираторных симптомов, нервно-психических расстройств, нарушений функционирования ЖКТ и опорно-двигательного аппарата.

 

Симптомы PACS многочисленны и встречаются в разных сочетаниях и с разной частотой. Это могут быть такие проявления, как длительно сохраняющиеся кашель и насморк, боли в животе и эпигастрии, возникающая волнообразно диарея, аносмия, бессонница, депрессия, артралгии и мышечные боли.

 

Причины развития постковидного синдрома пока недостаточно изучены. Однако результаты исследований ученых из разных стран позволяют с большой долей уверенности предположить, что дисбиоз кишечника играет здесь далеко не последнюю роль.

 

Клиническая значимость состояния микробиоты отдельных органов и систем, а также всего микробиома в защите организма от инфицирования вирусом SARS-CoV-2, в тяжести протекания заболевания и в развитии PACS не вызывает сомнений. А значит все более актуальной является необходимость внедрения новых подходов к профилактике и вспомогательной терапии COVID-19.

 

Уже доказано, что промежуточные и конечные продукты метаболизма кишечной микробиоты — небольшие молекулы, образующиеся в процессе обмена веществ в микробной клетке либо являющиеся компонентами этой клетки, могут выполнять роль медиаторов (посредников) во взаимодействии кишечной микробиоты с макроорганизмом. И это непосредственно отражается на функционировании системы иммунитета человека.

 

Представители пробиотической микробиоты здорового кишечника (бифидобактерии, бактероиды, лактобактерии, энтеробактеры) способны синтезировать производные рибофлавина — соединения, которые позитивно воздействуют на Т-лимфоциты, ассоциированные со слизистыми оболочками кишечника. В свою очередь активированные иммунные клетки могут участвовать в реализации противовирусных реакций иммунитета на ранних стадиях инфекционного процесса, вызванного вирусом SARS-CoV-2.

 

В научном журнале Science опубликованы результаты экспериментов, выполненных исследователями из медицинской школы университета Вашингтона (США), которые обнаружили интересное свойство кишечных клостридий Clostridium orbiscindens — их способность вырабатывать дезаминотирозин. Это биологически активный продукт обмена аминокислот и флавоноидов, способный стимулировать противовирусные интерферон-опосредованные защитные реакции в организме человека. Кроме того, показано, что компоненты, полученные из бактериальных клеток кишечной микробиоты (например, липополисахариды, входящие в состав клеточной стенки грамотрицательных бактерий), участвуют в программировании дендритных клеток и поддержании их в состоянии готовности быстро отреагировать на внедрение патогенов.

 

Важным метаболитом целого ряда представителей кишечной микрофлоры являются также короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), такие как уксусная, пропионовая, масляная. Их часто используют в качестве биохимических маркеров симбиоза между микробиотой толстого кишечника и организмом человека.  Недавнее исследование южнокорейских ученых показывает, что КЦЖК, продуцируемые микробиотой, оптимизируют метаболизм В-лимфоцитов в кишечнике, регулируют экспрессию соответствующих генов и поддерживают клетки иммунной системы в состоянии готовности к выполнению их главной роли — осуществлению защитных реакций гуморального иммунитета. А вот у пациентов с COVID-19 отмечаются существенные нарушения метаболизма КЦЖК, которые сохраняются даже после выздоровления.

 

Продукты метаболизма и компоненты микробных клеток кишечной микробиоты жизненно важны для модуляции иммунитета и в связи с этим могут играть значимую роль в подавлении ранней инфекции SARS-CoV-2.

 

Новые подходы к профилактике и даже к вспомогательной терапии коронавирусной инфекции предполагают коррекцию состава кишечной микробиоты, включая такие методы, как трансплантация фекальной микробиоты, использование пробиотиков (препаратов, содержащих живые культуры наиболее значимых представителей кишечной микробиоты) и пребиотиков (питательных субстратов, способных активизировать микробиоту, например, специфические пищевые волокна, инулин, лактулоза). Значительный интерес сегодня вызывают синбиотики (смеси про- и пребиотиков) и метабиотики (продукты обмена либо отдельные компоненты пробиотических микроорганизмов). Многочисленные клинические испытания, выполненные в целом ряде европейских лабораторий, а также в азиатских странах, подтверждают эффективность применения таких препаратов для сокращения продолжительности болезни и облегчения симптоматики при COVID-19.

 

Национальная комиссия здравоохранения Китая уже рекомендовала клиническое применение пробиотиков у пациентов с тяжелой формой COVID-19 для восстановления и поддержания баланса микрофлоры кишечника и предотвращения вторичных инфекций. Прием препаратов, улучшающих баланс кишечной микробиоты, вероятно, следует признать одним из наиболее перспективных направлений в этой области.

 

Итальянские ученые из Римского университета показали, что препараты, созданные на основе пробиотических бактерий Lactobacillus rhamnosus и Bifidоbacterium lactis, могут быть использованы у пациентов с COVID-19 для нормализации баланса микробиоты кишечника и профилактики вторичных бактериальных осложнений, поскольку обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Отмечается также, что коррекция кишечной микробиоты помогает подавлять синтез провоспалительных цитокинов непосредственно на уровне слизистых оболочек кишечника.

 

Накопленные сведения позволяют предположить существование непосредственной связи между функциональным состоянием кишечной микробиоты, уровнем лабораторных маркеров воспаления и тяжестью течения инфекции COVID-19.

 

Национальная комиссия здравоохранения Китая уже рекомендовала клиническое применение пробиотиков у пациентов с тяжелой формой COVID-19 для восстановления и поддержания баланса микрофлоры кишечника и предотвращения вторичных инфекций.

 

Источник: medvestnik.by

Оставьте ответ

Ваш электронный адрес не будет опубликован.