Традиционные и молекулярные факторы в диагностике и прогнозе
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Золотым стандартом при выборе тактики лечения и ведения пациентов с раком молочной железы является определение молекулярно-генетического подтипа. Рассмотрим некоторые прогностические нюансы диагностики РМЖ.
Распространенность
В мире ежегодно выявляют более 2,3 млн случаев заболевания раком молочной железы, это наиболее частая опухоль среди женщин. Самые высокие показатели заболеваемости отмечаются в индустриально развитых странах Европы и в Северной Америке. Наименьшие показатели заболеваемости в Китае и на Африканском континенте.
Александр Жуковец, заведующий кафедрой онкологии с курсом ПКиП БГМУ, кандидат мед. наук, доцент.При этом следует обратить внимание на то, что за период с 1980-х по 2020 год в странах с высоким уровнем дохода произошло снижение стандартизированных по возрасту показателей смертности от рака молочной железы примерно на 40 % — в первую очередь благодаря улучшению программ скрининга и разработке новых подходов лечения.
В Беларуси за последнее десятилетие рак молочной железы у женского населения является ведущей онкологической патологией (20,9 %) и основной причиной смертности от злокачественных новообразований (16,2 %).
Согласно данным Белорусского канцер-регистра, в период с 2015-го по 2024 год абсолютное число впервые выявленных случаев рака молочной железы увеличилось с 4 328 до 5 639, а стандартизованный показатель заболеваемости на 100 тысяч населения вырос с 49,9 до 61,9 случая.
При этом выявление опухолей в 1–2-й стадии заболевания в течение последнего десятилетия стабильно сохраняется на уровне 73 % к впервые выявленным случаям рака этой локализации.
РМЖ характеризуется диссеминацией раковых клеток гематогенным путем уже на ранних стадиях заболевания.
Поэтому помимо локорегионарного лечения (оперативное вмешательство и лучевая терапия) у большинства пациентов даже на ранних стадиях заболевания проводится дополнительная системная терапия (химиотерапия, гормональная, таргетная терапия).
За последние 40 лет реальная польза от такого комплексного подхода в плане улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости была подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями.
Тем не менее, как показывает клиническая практика, существуют пациенты с большими опухолями молочной железы, у которых не развиваются отдаленные метастазы. Напротив, у некоторых пациентов при опухолях очень малых размеров развиваются метастазы, и они быстро погибают.
На внутриопухолевую гетерогенность этого типа рака указывали и первые результаты овариэктомии, которую в 1896 году Джордж Томас Битсон применил с целью повлиять на течение диссеминированного рака молочной железы (успех был достигнут у 30 % пациенток).
Клиническая вариабельность и изменчивость эффективности различных методов терапии этой опухоли долгое время являлись серьезным препятствием для персонифицированного подхода, основанного на совокупности прогностических и предсказывающих (предиктивных) факторов.
Прогностические факторы определяют естественное течение или исход заболевания как без терапии, так и с терапией. Эти факторы в том числе помогают определить, кому может потребоваться лечение в целом на основе вероятности худшего исхода.
К факторам, предсказывающим ответ на лечение, относятся те, которые помогают идентифицировать подгруппу пациентов с более или менее значимым ответом на данное лечебное воздействие.
Традиционные прогностические факторы, связанные с опухолью (размер, гистологическая степень злокачественности, число и размеры вовлеченных лимфатических узлов, наличие лимфатической или сосудистой инвазии, статус краев резекции), не в полной мере удовлетворяли запрос клинической онкологии. В связи с этим рекомендации по лечению рака молочной железы больше основывались на анатомической стадии опухоли (TNM), несмотря на то, что даже у пациентов со схожими прогностическими признаками может быть разный клинический исход.
В настоящее время более эффективными для оценки прогноза и клинического управления заболеванием являются методы молекулярно-биологических исследований.
Количество показателей, рассматриваемых в качестве потенциальных молекулярных маркеров, стремительно увеличивается, отражая достижения в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток.
С этой целью рутинное применение в клинике пока нашли методики определения рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП), эпидермального фактора роста HER2/neu (human epidermal growth factor receptor-2) и маркера клеточной пролиферации Ki-67, которые отражают биологические характеристики рака молочной железы.
РЭ и РЭ
Ключевая роль эстрогенов в возникновении и прогрессировании опухоли — давно установленный факт. Основным субстратом эндокринной зависимости нормальных клеток молочной железы является РЭ, представляющий собой активируемый гормонами белок, способный в комплексе с эстрогенами влиять на клеточную пролиферацию. В нормальной клетке экспрессия РЭ незначительна, но в опухолевых клетках она может быть повышена многократно (гиперэкспрессия).
Гиперэкспрессия рецепторов эстрогенов имеет место примерно в 60 % опухолей у женщин моложе 50 лет и около 80 % — старше 50 лет.
Наряду с РЭ имеет значение присутствие в опухоли молочной железы и РП. В структуре и свойствах РЭ и РП имеется много общего. Эти рецепторы связаны и функционально.
Считается, что наличие в опухоли РЭ и РП — благоприятный прогностический признак, свидетельствующий о чувствительности опухоли к регуляторному воздействию экзогенных гормонов. Показано, что в рецептор-негативных опухолях пролиферативные процессы протекают в 10 раз активнее, чем в рецептор-положительных.
Опухоли с высоким содержанием РЭ и РП, как правило, высокодифференцированные, с низкой пролиферативной активностью и минимально агрессивным течением, они хорошо отвечают на гормональную терапию и обычно имеют хороший прогноз.
Эффективность гормональной терапии при опухолях, экспрессирующих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону, доходит до 75 %.
HER2/neu
HER2/neu — представитель семейства рецепторов эпидермального фактора роста. У человека рецептор HER2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия характерна только для опухолевых клеток.
Ключевые этапы получения правильного результата определения HER2-статуса — это не только собственно этап проведения исследования иммуногистохимическим методом и методами гибридизации in situ (FISH), но и этапы, связанные с получением материала, фиксацией, гистологической проводкой и подготовкой срезов для исследования.
Гиперэкспрессия этого рецептора наблюдается в 20–30 % случаев инвазивного рака молочной железы, это одна из наиболее неблагоприятных молекулярно-биологических характеристик опухоли, ассоциированная с более агрессивным течением болезни, повышенным метастатическим потенциалом и худшей эффективностью стандартной химио- и эндокринной терапии.
Избыточная экспрессия HER2 связана с более низкими показателями выживаемости по сравнению с HER2-отрицательным опухолями, положительными по рецепторам к гормонам.
Ki-67
Ki-67 — ядерный белок, являющийся одним из наиболее известных маркеров клеточной пролиферации. Процент Ki-67-позитивных опухолевых клеток, определенный с помощью иммуногистохимического исследования, учитывается при выявлении молекулярно-генетического подтипа опухоли (люминальный А и люминальный В). В клиническом ведении это надежный индикатор ответа на системную терапию. Существуют доказательства его особого значения при прогнозе раннего рака.
Эксперты Международной комиссии Санкт-Галлена на основе иммуногистохимической оценки рецепторов выделили пять принципиально различных подтипов рака молочной железы.
Каждый из перечисленных подтипов (см. таблицу) характеризуется индивидуальными особенностями течения заболевания (от индолентного течения при люминальном А подтипе до высокоагрессивного при базальноподобном и HER2-обогащенном), ответом на химио-, лучевую и гормональную терапию и риском прогрессирования, включая органоспецифическое метастазирование.
В настоящее время определение молекулярно-генетического подтипа является золотым стандартом при выборе тактики лечения и ведения пациентов с РМЖ.
Одним из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов рака молочной железы в настоящее время считается трижды негативный рак молочной железы (Triple-negative breast cancer), представляющий гетерогенную группу опухолей с агрессивным поведением и плохими результатами, составляющий 10–15 % всех случаев рака молочной железы. Эта опухоль характеризуется отсутствием экспрессии РЭ, РП и HER2. Установлено, что большинство ВRCA1-ассоциированных РМЖ относятся к трижды негативному типу.
С целью прогнозирования прогрессирования рака молочной железы применяются одно- или мультигенные панели.
Из одногенных панелей наиболее известны активатор плазминогена типа урокиназы (uPA) и ингибитор 1 активатора плазминогена (PAI-1).
Низкие уровни данных протеинов связаны с низким риском рецидивирования. Прогностическими и предиктивными характеристиками обладает высокая экспрессия генов Ki-67, циклина D, циклина E, p27 и p21.
Учитывая выраженную внутриопухолевую гетерогенность рака молочной железы, еще более перспективным представляется использование мультигенных сигнатур.
Одной из наиболее известных среди мультигенных сигнатур является Oncotype DX, основанная на 21 гене, 16 из которых связаны с раком молочной железы (гены Ki-67, CCNB1, MMP11, HER2, BCL2, РЭ). Данная сигнатура рекомендована к применению у пациенток с ранней стадией рака молочной железы.
Мультигенная панель, включающая 70 генов, ответственных за пролиферацию, метастазирование, ангиогенез и стромальную целостность, принцип работы которой основан на экспрессии РНК (MammaPrint), помогает выявить группы пациенток с худшим и лучшим прогнозом.
Роттердамская сигнатура на основании 76 генов не только включает функции других сигнатур (Oncotype DX и MammaPrint), но и позволяет прогнозировать риск развития отдаленных метастазов в течение 5 лет при отсутствии поражения лимфатических узлов.
В эпоху прецизионной медицины все больше усилий направляется на поиск новых биомаркеров и их комбинаций, определяющих молекулярные характеристики рака молочной железы, которые позволят применять более персонализированный подход, в том числе с применением различных таргетных препаратов, что в конечном итоге еще улучшит результаты лечения.
Особую актуальность этот вопрос приобретает в свете все возрастающего охвата женщин программами скрининга и ранней диагностики, которые увеличивают процент раннего выявления заболевания при небольших размерах опухоли и низком риске рецидивирования. В этом случае молекулярные инструменты и мультигенные сигнатуры должны помочь принимать более взвешенные решения о необходимости проведения адъювантного лечения.
Специализированные учреждения здравоохранения в Беларуси
центр».
Данная информация предназначена только для медицинских и фармацевтических работников.
Данная информация подлежит распространению в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий или прямой передаче медицинским и фармацевтическим работникам.
Распространение информации любыми другими способами, которые открывают доступ к ней неопределенному кругу лиц, запрещено. Использованные изображения не являются изображениями реальных пациентов.
Статья создана при поддержке Novartis Pharma Services AG (Швейцария). Представительство в Республике Беларусь BY/11457127/RIB/06.2025/DIG/0
Источник: medvestnik.by