Обзор новых исследований ингибиторов протонной помпы
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Современную медицину невозможно представить без класса ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые широко применяются не только в терапии, но и других областях медицины. ИПП совершенно незаменимы в лечении кислотозависимых заболеваний и их осложнений по сравнению с препаратами других классов. Одним из основных ИПП в практике врача долгое время являлся омепразол, в последнее время все чаще используется пантопразол, а также эзомепразол, рабепразол, лансопразол и декслансопразол.
Предлагаем вашему вниманию обзор данных по сравнительной оценке особенностей фармакодинамики и фармакокинетики различных ИПП, а также оценке клинического эффекта препарата пантопразол у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями (КЗЗ) в реальной клинической практике. В статье представлены данные многоцентровых исследований EXPERT и EXPERT II.
Особенности антисекреторного действия
Любовь Воронина.ИПП различаются по скорости наступления и продолжительности антисекреторного действия, особенностям метаболизма, форме выпуска (в капсулах, таблетках, покрытых энтеросолюбильной оболочкой — Multiple Unit Pellet System, в виде раствора для внутривенного введения).
После приема внутрь ИПП высвобождаются и всасываются в тонкой кишке. Действующее вещество накапливается в зонах с наиболее низкими значениями рН.
В области секреторных канальцев париетальных клеток, где рН=1–2, концентрация ИПП почти в 1 000 раз превышает таковую в крови. В этих условиях происходит протонирование ИПП, и они превращаются в активную форму — сульфенамид. Последний необратимо связывается с цистеиновым остатком Н+/К+–АТФазы (протонной помпы) и блокирует ее функцию.
Это сопровождается подавлением базальной и стимулированной секреции соляной кислоты (независимо от природы раздражителя). Кислотопродукция восстанавливается по мере встраивания вновь синтезированных молекул Н+/К+–АТФазы в мембрану париетальных клеток.
Диапазон рН, при котором происходит активация ИПП, обусловлен особенностями их молекулы. Скорость активации пантопразола при повышении рН до 3 падает вдвое и практически прекращается при рН=4. Активация других ИПП продолжается при более высоком рН: так, скорость образования сульфенамида омепразола, эзомепразола и лансопразола снижается в 2 раза при рН=4, рабепразола — при рН=4,9.
Эта особенность позволяет рассматривать пантопразол как препарат, селективный для париетальных клеток желудка, в области которых рН достигает наиболее низких значений. Фармакодинамика пантопразола не предполагает возможности блокады Н+/К+–АТФаз и Н+/Na+–АТФаз клеток других типов — билиарного эпителия, гематоэнцефалического барьера, кишечного эпителия, почечных канальцев, эпителия роговицы, мышц, иммунокомпетентных клеток, остеокластов, а также влияния на органеллы с кислой средой — лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы, где рН=4,5–5,0.
Таким образом, избирательность действия пантопразола предполагает меньшую вероятность нежелательных явлений, особенно при длительном применении.
Биодоступность
Помимо узкого диапазона рН, при котором наблюдается активация препарата, отличием пантопразола от других ИПП является более длительное связывание с протонной помпой вследствие образования ковалентной связи с дополнительным цистеиновым остатком (Цис 822).
Как результат — период полувыведения препарата не коррелирует с продолжительностью антисекреторного эффекта, и после прекращения приема пантопразола желудочная секреция восстанавливается спустя 46 часов. Фармакокинетика пантопразола характеризуется быстрым всасыванием из желудочно-кишечного тракта; биодоступность при первичном приеме внутрь минимально эффективной дозы 20 мг составляет 77 % и не зависит от приема пищи, что позволяет эффективно контролировать симптомы КЗЗ. У омепразола, например, биодоступность варьирует от 30 до 60 %, а у рабепразола составляет 52 %.
Время достижения максимальной концентрации пантопразола в плазме (Cmax) при приеме внутрь составляет 2–2,5 часа. При регулярном приеме препарата значение Cmax сохраняется постоянным. Показатель площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) и Cmax также не зависит от приема пищи. AUC отражает количество препарата, достигшее мишени действия — молекул протонной помпы, и коррелирует с выраженностью антисекреторного эффекта.
Для пантопразола AUC составляет 9,93 ммоль/л, что сопоставимо с AUC для 40 мг эзомепразола. Существует форма для внутривенного введения пантопразола.
Высокие показатели биодоступности и концентрации (AUC, Сmax) пантопразола позволяют избегать повторного приема препарата в течение суток.
Метаболизм и взаимодействие с другими лекарствами
ИПП метаболизируются в микросомах печени с участием субъединиц цитохрома Р450 — CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. При этом они в разной степени угнетают окислительную активность ферментов CYP. Наибольшее значение имеет их взаимодействие с CYP2C19 и CYP3A4. По результатам исследований in vitro, среди пяти наиболее часто применяющихся ИПП пантопразол в наименьшей степени подавляет CYP2C19 и в наибольшей степени — CYP3A4. По выраженности угнетения функции CYP2C19 за лансопразолом следуют омепразол, эзомепразол, рабепразол и пантопразол; по силе влияния на CYP3A4 за пантопразолом следуют омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансопразол и декслансопразол.
Ген CYP2C19 отличается полиморфностью, что оказывает влияние на терапевтический эффект ИПП. CYP2C19 участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов, поэтому большое практическое значение придают влиянию ИПП именно на эту субъединицу цитохрома Р450. CYP3A4 также играет важную роль в метаболизме лекарств; ее активность существенно варьирует. Эта субъединица цитохрома Р450 экспрессируется также на апикальной мембране кишечного эпителия, что может существенно влиять на биодоступность лекарств, внося свой вклад в «эффект первого прохождения».
Пантопразол обладает наименьшим потенциалом взаимодействия с лекарствами, детоксикация которых протекает с участием CYP2C19.
Вообще среди вышеперечисленных ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку сразу после 1-й фазы детоксикации с участием CYP2C19 и CYP3A4 он вступает во 2-ю фазу — образования сульфата, протекающую в цитозоле и резко снижающую реактогенность молекулы.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с различной патологией не выявлено значимых взаимодействий между пантопразолом и антацидами, дигоксином, диазепамом, диклофенаком, этанолом, фенитоином, глибенкламидом, карбамазепином, кофеином, метопрололом, напроксеном, нифедипином, пироксикамом, теофиллином, пероральными контрацептивами, R-варфарином, кларитромицином, циклоспорином, такролимусом, натрия левотироксином. При одновременном приеме пантопразола и кумариновых антикоагулянтов необходим более внимательный контроль МНО.
Одним из представителей пантопразола на белорусском рынке является препарат на основе действующего вещества пантопразол в форме таблеток кишечнорастворимых, покрытых пленочной оболочкой; они малы по размеру и удобны в употреблении.
Эффективность и безопасность
По материалам исследований последних лет получены данные об эффективности и безопасности пантопразола.
С апреля по июнь 2021 года в рамках многоцентровой программы EXPERT были оценены эпидемиологические параметры 9 150 пациентов из 94 городов РФ в возрасте от 18 лет и старше, имеющих показания к назначению ИПП в реальной клинической практике. Мужчины и женщины старше 25 лет составили 85,41 %, причем большинство из них в возрасте 25–45 лет (33,98 %). Более чем в 60 % случаев назначение ИПП приходилось на несколько основных нозологий: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), гастриты различных форм и дуоденит.
Самым частым диагнозом, при котором назначали ИПП, является ГЭРБ —29,39 %, из которых 40,91 % случаев ГЭРБ без эзофагита и 59,09 % случаев ГЭРБ с эзофагитом. У 1 991 (21,75 %) пациента, имеющего показания к приему ИПП, наблюдались внепищеводные симптомы, такие как бронхолегочный синдром (37,77 %), оториноларингологический синдром (25,77 %), кардиальный синдром (17,78 %), анемический синдром (12,51 %) и стоматологический синдром (6,18 %). Важно, что половина пациентов, принимавших ИПП, имели сопутствующие заболевания, среди этих пациентов почти 75 % ежедневно принимали 3 и более препарата одновременно
Наиболее часто назначаемым ИПП являлся пантопразол, благодаря особенностям его фармакокинетики и фармакодинамики с минимальным лекарственным взаимодействием с препаратами других групп.
С учетом высокой частоты применения пантопразола для терапии КЗЗ в реальной клинической практике терапевтов и гастроэнтерологов, в период с октября 2021-го по март 2022 года проведено многоцентровое наблюдательное исследование EXPERT II, в котором получено более 14 000 обезличенных анкет с медицинскими данными пациентов с КЗЗ. Цель исследования — оценка клинического эффекта и приверженности к терапии пантопразолом у пациентов с КЗЗ в реальной клинической практике. Комплаенс оценивали со слов пациентов.
Эффективность при ГЭРБ. По результатам проведенного исследования проанализировано 7 966 анкет пациентов с диагнозом ГЭРБ с эзофагитом (52,5 %) или без него (47,49 %). В исследовании участвовали женщины и мужчины, количество которых было примерно одинаковым (50,49 % и 49,51 % соответственно). Средний возраст составил 45 лет, почти половина всех пациентов (48,37 % пациентов с ГЭРБ) находилась в возрастной группе 18–44 лет. До начала терапии пантопразолом почти все пациенты предъявляли жалобы со стороны ЖКТ, 96 % пациентов отмечали снижение качества жизни в связи с заболеванием и выделяли ряд аспектов повседневной жизни, на которые заболевание оказывает негативное влияние.
Наиболее частыми жалобами были изжога и отрыжка, а также боль в эпигастральной/подложечной области, кислый или горький привкус во рту, что является патогномоничным для ГЭРБ. По результатам проведенного исследования отмечалось значительное сокращение числа жалоб у пациентов со стороны ЖКТ на фоне терапии. Полное отсутствие жалоб отметили 65,79 % пациентов, 33,45 % — улучшение с частичным сохранением жалоб, полностью сохранялись жалобы лишь у 60 (0,76 %) пациентов.
Анализ данных ЭГДС на момент окончания терапии показал, что положительная динамика отмечалась в 99,8 % случаев (полная эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 69,03 % пациентов, частичная ремиссия — у 30,77 %). Отсутствие динамики и отрицательная динамика составили лишь 0,19 %.
Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата пантопразол. В рамках программы была проанализирована рекомендованная схема приема препарата при лечении ГЭРБ по дозам и кратности:
Высокую оценку приверженности к терапии отметили 91,81 % пациентов, что, несомненно, указывает на достаточную для эффективной терапии приверженность, а также позволяет сделать вывод, что прием этого препарата комфортен для пациента.
Эффективность в лечении язвенной болезни, эрозивных гастритов, пациентов с показанием к эрадикации H.pylori. По результатам проведенного исследования, проанализировано 6 127 анкет пациентов, страдающих КЗЗ, такими как гастриты различных форм, дуодениты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, лекарственная гастропатия. В исследовании участвовали женщины и мужчины (53,86 % и 46,14 % соответственно). Средний возраст составил 45 лет, почти половина всех пациентов (46,83 %) находились в возрастной группе 18–44 лет.
До начала терапии пантопразолом жалобы со стороны ЖКТ предъявляли 97,54 % пациентов. Наиболее частыми были боль в эпигастральной/подложечной области, изжога и тошнота, что является характерным для язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрита. К окончанию терапии положительную динамику отметили 99,61 % пациентов, из которых 75,49 % имели полное отсутствие жалоб, а 24,12 % — улучшение с частичным сохранением жалоб.
До начала терапии ЭГДС была проведена у 5 405 (88,22 %) пациентов, среди которых изменения были выявлены у 97,35 %. К окончанию терапии контрольная ЭГДС выполнена 5 262 (85,88 %) пациентов, по ее результатам положительная динамика отмечалась у 99,4 %, что свидетельствовало о высокой эффективности препарата. При этом полная эндоскопическая ремиссия наблюдалась у 76,42 %, частичная — у 22,98 % пациентов.
Обследование на инфекцию H.pylori было проведено 4 204 (68,61 %) пациентам до начала терапии, выявлена в 53,12 % случаев. К окончанию терапии диагностика на инфекцию H.pylori проводилась 2 594 (42,34 %) пациентам, у которых к завершению исследования H.pylori выявлена в 11,8 % случаев. У 99,43 % пациентов не было обнаружено нежелательных явлений в период наблюдения. Высокую оценку приверженности к терапии отметили 93,39 % пациентов.
Оценка удовлетворенности проведенным лечением. Ответы врачей и пациентов оценивались на основе шкалы Лайкерта, где 5 баллов соответствует категории «полностью удовлетворен(а)».
Высокая оценка клинического эффекта и переносимости терапии составила 4,63 и 4,73 средних балла соответственно. Полученные данные подтверждают высокий профиль эффективности и безопасности препарата на основе действующего вещества пантопразол.
Заключение
На сегодняшний день лечение КЗЗ, где ИПП являются базисной терапией, представляет актуальную проблему современной клинической медицины. Проведенные исследования подтвердили высокую эффективность пантопразола при лечении КЗЗ.
По результатам одного из крупнейших метаанализов 25 рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивали эффективность и переносимость различных ИПП, выявлено, что пантопразол 40 мг, эзомепразол 40 и 20 мг, лансопразол 30 мг продемонстрировали бóльшие преимущества относительно эффективности и переносимости других ИПП (рабепразол, омепразол, декслансопразол), образуя кластер «наиболее эффективных препаратов» (см. рисунок).
При этом пантопразол 40 мг имел наилучший показатель приверженности к терапии среди всех ИПП.
Данная информация носит рекламный характер.
Производитель: KRKA, d.d., Словения.
Представитель держателя регистрационного удостоверения: Представительство АО «КRКА, d.d., Novo mesto» (Словения) в Беларуси.
Адрес: 220114, г. Минск, ул. Филимонова, 25 Г, оф.315. Тел/факс: (375-740) 740-92-30. E-mail: info.by@krka.biz.
Имеются медицинские противопоказания к применению и нежелательные реакции.
Не рекомендуется применять лекарственный препарат в период беременности.
Предназначено для медицинских или фармацевтических работников и размещения в специализированных изданиях.
В статье проводился обзор оценки клинического эффекта препарата пантопразол в лечении кислотозависимых заболеваний в реальной клинической практике. Была дана сравнительная оценка особенностей фармакодинамики и фармакокинетики различных ИПП. В статье были представлены данные многоцентровых исследований EXPERT и EXPERT II.
Оставлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи
Источник: medvestnik.by