Антибиотикорезистентность: подходы к управлению

0 10

        Антибиотикорезистентность: подходы к управлению
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Неделя рационального использования антибиотиков пройдет в Беларуси с 18 по 24 ноября. Работа одной из секций конгресса с международным участием «Инновационная кардиология», который прошел в Минске, была посвящена инфекционной безопасности и эпидемиологическому контролю. Ректор Смоленского государственного медицинского университета, главный внештатный специалист Минздрава России по клинической микробиологии и антимикробной резистентности, член-корреспондент РАН, доктор мед. наук, профессор Роман Козлов рассказал о перспективных и известных подходах к управлению антибиотикорезистентностью, доказательной базе и новых вызовах современности.

 


        Антибиотикорезистентность: подходы к управлению

 

Приоритеты и финансовые затраты

 

До недавнего времени работ, которые изучали бы вклад резистентности в затраты системы здравоохранения, было немного. Приятно, что они появляются. Возьмем для примера ту, в которой оцениваются затраты многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга, правда, к сожалению, только по трем возбудителям: кишечной палочке, Кlebsiella pneumoniae, золотистому стафилококку. Но по крайней мере это достаточно обоснованная попытка не только оценить затраты, но и транслитерировать данные на масштаб Российской Федерации.

 

Только 3 этих устойчивых возбудителя, по оценкам авторов, стоят России почти 14 млрд рублей. Если добавить в список синегнойную палочку, ацинетобактер, энтерококки, пневмококки, грибы, то суммарные затраты выше, а если присовокупить проблемы, связанные с новой коронавирусной инфекцией, то становится очевидным, что резистентность стоит системе здравоохранения очень дорого.

 

Обратимся к анализу, проведенному ВОЗ (с российской стороны экспертами выступали мы), и решению создать список приоритетных возбудителей, для которых нужна разработка новых препаратов. Это те патогены, которые представляют самую большую проблему для системы здравоохранения. Что удивительно: несмотря на абсолютное разнообразие представленных экспертиз, больших споров по приоритетным возбудителям не было.

 

Самый главный, критический приоритет имеют ацинетобактер, синегнойная палочка, Еnterobacterales, устойчивые к карбапенемам и цефалоспоринам 3-го поколения. Высокая значимость у большого спектра возбудителей: энетерококки; золотистые стафилококки, устойчивые к метициллину; хеликобактер пилори; кампилобактер; гонококки, устойчивые к фторхинолонам и цефалоспоринам 3-го поколения. Ну, и умеренная значимость (там, где есть либо вакцина, либо другие препараты) у пневмококков, гемофильной палочки, шигелл.

 

Есть очень известная работа лорда Джима О’Нила, экономиста, которому в 2013 году правительство Великобритании поручило провести анализ того, сколько стоит глобальная устойчивость к антибиотикам всему миру. Впервые эти данные были представлены на Всемирном экономическом форуме в Давосе и произвели эффект разорвавшейся бомбы.

 

Анализ показал, что если ничего не делать с резистентностью, то к 2050 году глобальный ВВП потеряет 7 %, или более 100 трлн долларов. Худший сценарий для человеческих жизней — примерно 300 миллионов, что в 2 раза больше населения России.

 

Есть еще один момент, за который О’Нила критиковали, — это оценка на основе анализа литературы того, сколько человек ежегодно умирают от инфекций, вызванных устойчивыми патогенами. У него получилась цифра 700 тысяч, а к 2050 году — 10 млн человек ежегодно, больше, чем от онкологических заболеваний. Впечатляет, хотя его, повторюсь, критиковали очень уважаемые специалисты.

 

Но в самом начале этого года появилась блестящая, с моей точки зрения, работа «Глобальное бремя резистентности в 2019 году» в The Lancet, и это уже не экспертное мнение, а анализ очень серьезных публикаций: 204 страны и территории, включая Россию, 23 бактериальных возбудителя, 88 комбинаций антибиотиков и микроорганизмов, 471 млн изолятов, 7 585 суммарных лет исследований. Включены 12 основных инфекционных синдромов, в т. ч. гонорея и хламидийная инфекция. Исследование показывает, насколько прав лорд Джим О’Нил.

 

Было показано, что ежегодно не 700 тысяч человек умирают от инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами, а 1,27 млн. А если сюда добавить инфекции, на которые негативно влияет резистентность, то цифра возрастает до 3,1 млн. Более того, если мы посмотрим на отдельных возбудителей, то цифры впечатляют еще больше: только от устойчивой кишечной палочки в мире ежегодно умирают 800 тысяч человек, от стафилококков — 700 тысяч, клебсиелл — 650 тысяч, пневмококков — еще примерно 600 тысяч. Эти цифры говорят о том, насколько значима устойчивость в современных условиях.

 

Источники информации

 

Поскольку у России с Беларусью есть много общего в распространении микроорганизмов и других процессах, я буду ссылаться на российскую карту антимикробной резистентности. Мы занимаемся этим с 1990-х годов, и у нас одна из самых больших коллекций, насчитывающая более 50 тысяч микроорганизмов. В наших проектах участвуют 64 сотрудничающих центра, 36 городов, 32 региона. Приведу цифры по последним нескольким годам.

 

Важно понять (и это очень значимый аспект в современных условиях): мы собираем не данные. Это в физическом плане микроорганизмы, которые поступают в Смоленск, где идентифицируются, хранятся и где централизованно определяется их чувствительность. Это очень важный аспект, минимизирующий технические вариации в определении чувствительности, что принципиально для проведения надзора в области антибиотикорезистентности.

 

Итак, возбудители инфекций в наших стационарах: 50 % — Еnterobacterales, 14 % — синегнойная палочка, 12 % — стафилококки, 9 % — ацинетобактер, 5 % — энтерококки.Если мы посмотрим по видам микроорганизмов, то возбудитель номер один — это Кlebsiella pneumoniae (24 %), примерно такой же процент у кишечной палочки.

 

COVID-19 и структура возбудителей

 

Повлиял ли COVID-19 на структуру возбудителей? Приведу данные по одному из крупнейших российских стационаров, оказывающих помощь пациентам с коронавирусом. Почти 54 тысячи госпитализированных, у 3/4 из которых подтвержден COVID-19, из них 60 % госпитализированы в реанимацию, примерно 10 % находились на различных видах респираторной поддержки. В целом у 39 % из них развивается нозокомиальная инфекция. Самая частая — инфекция нижних отделов дыхательных путей (61 %).

 

Если посмотреть на структуру и этиологию, то эта инфекция немножко другая: те же возбудители, что и в стационаре, но в иной пропорции. Мы видим здесь Аcinetobacter baumannii (23 %), клебсиеллу (21 %), кишечную и синегнойную палочку. Понятно, что ацинетобактер и синегнойная палочка — это прежде всего инвазивная вентиляция легких. Но принципиально сверх-новых возбудителей, которые имели бы какой-то эпидемический потенциал, нет.

 

Фактически наши стационары — устойчивая экосистема, где циркулируют примерно одни и те же возбудители, которые в определенных условиях, в зависимости от контингента пациентов и т. д., могут превалировать в тот или иной момент.

 

Данные по пациентам с новой коронавирусной инфекцией тоже ничего удивительного не дают. Работают фактически только полимиксины, уровень устойчивости у синегнойной палочки к карбапенемам составляет 50 %. Но очень важно, что у нас появляются опции, такие как новые препараты цефтазидим/авибактам, цефтолозан/тазобактам и другие, которые в России включены в список жизненно необходимых лекарств.

 

Что происходит с отдельными возбудителями?

 

Еnterobacterales — 49,8 % всех бактериальных нозокомиальных инфекций в РФ. Стоит обратить внимание на цефалоспорины 3–4-го поколения и азтреонам. Мы получаем устойчивость 50 %. История с бета-лактамазами расширенного спектра действия и с устойчивостью к цефалоспоринам 3–4-го поколения — предтеча возможного появления и распространения карбапенем-устойчивых энтеробактерий. Мы должны извлекать уроки из прошлого, чтобы не допускать подобных проблем в будущем. Работают, к счастью, тигециклин, цефтазидим/авибактам, колистин, по карбапенемам не катастрофическая ситуация, но сам факт быстрого распространения устойчивости имеет значение.

 

Еще один важный аспект: не все карбапенемы абсолютно одинаковы. Некоторые из них обладают более низкой активностью в отношении тех же возбудителей. Это необходимо учитывать в клинической практике и в микробиологической, кстати, тоже и определять к ним чувствительность.

 

Если мы посмотрим на распространение, то увидим существенные различия между возбудителями в стационарах и внебольничными (например, по устойчивости к меропенему). Различия велики и диапазон по медицинским организациям тоже очень большой: по нозокомиальным инфекциям соответствующие цифры 22,8 % и 2,4 % (77,9 %),по внебольничным — 0,2 % и 0 % (2,2 %). Это еще раз говорит о том, что основой для протоколов антимикробной терапии должны быть локальные данные. Глобальные тенденции учитывать нужно, но локальные данные — это основа.

 

Очень важно заниматься изучением механизмов устойчивости. Россия — ОХА-48 страна, то есть превалирующий механизм устойчивости к карбапенемам ОХА-48 (57,8 % по данным на 2019–2020 годы), этим объясняется активность некоторых новых препаратов, новых комбинаций известных препаратов. И у нас растет доля по другим типам карбапенемаз: NDМ (29,7 %), в последние годы появляются и КРС (5,1 %), которые преобладают в странах Западной Европы. Поначалу мы видели их только в Москве и Санкт-Петербурге, но они распространяются в ряде других областей.

 

Нужно помнить и о том, что у некоторых микроорганизмов встречаются комбинации механизмов устойчивости, например, NDМ + ОХА-48, которые вытесняют другие механизмы. Есть и небольшой рост КРС.

 

Кlebsiella pneumoniae: в целом у всех госпитализированных пациентов и у пациентов, у которых инфекции развились в стационарах, больших различий нет (49,1 % и 58,7 %), хотя эти данные тоже представляют интерес.

 

Молекулярная генетика дает нам возможность оценивать эпидемический потенциал тех или иных микроорганизмов. Да, у нас превалирует СG 395-й тип (40,8 %), но, с нашей точки зрения, СG 23-й, на долю которого приходится почти 10 %, обладает одним из самых важных эпидемических потенциалов. Это классический гипервирулентный клон с наиболее существенным набором плазмидных и хромосомных механизмов устойчивости. Имеет вероятное происхождение из Китая, приобрел панъевропейскую плазмиду устойчивости ОХА-48 и одновременно продуцирует БЛРС и карбапенемазы. Такой механизм устойчивости существенно осложняет клиническое течение заболевания.

 

Синегнойная палочка — королева устойчивости. Список антибиотиков, которые активны в отношении синегнойной палочки, существенно меньше, чем для энтеробактерий. Полимиксины работают, устойчивость к карбапенемам примерно у 50 % штаммов. К счастью, неплохо работают новые комбинации, которые есть в нашей стране, — цефтазидим/авибактам, цефтолозан/тазобактам.

 

Но ситуация та же: нужны локальные данные и изучение механизмов устойчивости. Да, у нас превалирующий механизм VIM-2 (85,6 % в 2019–2020 годах), но мы считаем, что GES-5 (13,4 %) может стать предтечей эпидемического развития, эпидемического превалирования того или иного клона. Причем есть существенные различия между синегнойными палочками внебольничного происхождения, у которых устойчивость сравнительно невысока, и нозокомиальными штаммами (по меропенему это 16 % и 55 %, по цефтолозану/тазобактаму — 8,3 % и 45,3 %, по цефтазидиму/авибактаму — 8,9 % и 42,6 %). И здесь классический пример эффективного распространения антибиотикорезистентных клонов.

 

В нашей совместной работе в журнале The Lancet Infectious Diseases говорится о том, что VIM-2 синегнойной палочки очень активно распространились в России, Беларуси и Казахстане. 96,5 % МБЛ + штаммы принадлежали к эпидемическому клону ST235 VIM-2. GES-5 растет, снижается доля VIM. Вполне возможно, происходят определенные изменения в экологии возбудителя в наших стационарах.

 

Роль клонов высокого риска тоже здесь показана. Доминирует 235-й (13,74 %), но появляется 654-й, который тоже начинает доминировать (8,29 %). Он в 100 % представлен VIM. Но в эпидемическом клоне 235-го мы видим не только классический VIM-2, но и GES-5. Та же самая история: у нас 235-й активно распространен, но и 654-й распространяется, и 244-й.

 

Мы развиваем и другие продукты в дополнение к нашей карте, надеемся, что и Беларусь будет участвовать в этом проекте, это хорошая возможность заняться управляемой антибиотикорезистентностью.

 

Аcinetobacter baumannii: 83 % устойчивости к карбапенемам в комментариях не нуждаются. Это серьезная проблема, и без мероприятий инфекционного контроля обойтись невозможно. Здесь практически 100 % нозокомиальное распространение. По нашим стационарам больших различий нет — от 41–42 % до 100 % ацинетобактера в них карбапенем-устойчивы. Интересная особенность: у нас два превалирующих механизма: ОХА-24/40 и ОХА-23, есть небольшой европейско-азиатский феномен: в азиатской части у нас немного больше представлен ОХА-23, но это не критическое значение.

 

Мы отмечаем динамические изменения механизма устойчивости и у А. baumannii. С точки зрения глобальной эпидемиологии в мире существуют две клональные группы ацинетобактера. Вторая, превалирующая (ICL2), и первая (ICL1). У нас встречаются и первая, и вторая группа, но есть и совершенно особая группа ацинетобактеров, которая отличается от двух превалирующих и представлена клоном 944. Наши коллеги публикуют статьи, говорящие о том, что это нетипичный клон, в реальности он уже распространен более чем в 50 городах России и Беларуси.

 

Подводя итоги

 

Примечательно, что панрезистентность почти не встречается. Но у грам(-) экстремальная резистентность (сохранение чувствительности к 1–2 препаратам) наблюдается гораздо чаще: 36 %, 27 %. Не катастрофа, но серьезный сигнал для действий. Множественная резистентность: грам(-) существенно опаснее, чем грам(+) возбудители.

 

Итак, увеличивается доля грам(-) возбудителей в общей структуре возбудителей нозокомиальных инфекций (стабильная тенденция на протяжении последних 10 лет). Четко видна гораздо большая распространенность карбапенем-устойчивых штаммов по сравнению с большинством других развитых стран: Еnterobacterales, Pseudomonas spp. и Аcinetobacter spp. (35 % всех бактериальных нозокомиальных инфекций в 2019 году; в ближайшие 5–6 лет вероятное повторение сценария распространения БЛРС) и (важный вывод!) отсутствует уникальная схема лечения; необходимо заниматься мониторингом.

 

За счет вакцинации детей пневмококковой вакциной мы получаем повышение чувствительности к цефалоспоринам 3-го поколения. Мы видим биологически естественный механизм, когда грам(+) микроорганизмы вытесняются в стационарах грам(-). Как следствие, повышается чувствительность, наблюдается определенное повышение чувствительности золотистого стафилококка.

 

Важно отметить, что Россия до пандемии использовала антибиотиков почти идеальное количество, на уровне лучших примеров Западной Европы и меньше, чем многие страны. Может, структура немного отличалась: многовато цефалоспоринов и хинолонов. Но в период пандемии (и это несмотря на то, что все вроде знают — антибиотики на вирусы не действуют!) в России их потребление выросло (+4,1DDD/1 000 жителей/день, или 28 %).

 

Благодаря титаническим усилиям Минздрава и профессионального сообщества нам удалось снизить эти цифры практически до прежнего уровня. Но цену за неоправданное применение антибиотиков мы платить будем. Потребление антибиотиков выросло за счет двух препаратов: азитромицина и левофлоксацина. Не надо быть гуру, чтобы понять, к чему это приведет.

 

В одной публикации московских коллег (большой стационар, который помогал в том числе пациентам с COVID-19) отмечалось, что общий уровень потребления антибиотиков вырос в 7 раз. Структура до пандемии была предсказуемой: 60 % потребления — цефалоспорины, 32 % — фторхинолоны. А в 2020-м неожиданно 67 % — макролиды. И это не ошибка: рост макролидов в 7 395 раз!

 

Выводы: выросло потребление азитромицина, амоксициллина/клавулановой кислоты и левофлоксацина; 90 % госпитализированных пациентов с неосложненным COVID-19 назначались антибиотики системно; 88,4 % госпитализированных по поводу коронавирусной инфекции получали азитромицин.

 

В России есть стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности на период до 2030 года. Несколько пунктов: информирование населения; повышение уровня подготовки специалистов (разработан стандарт по медицинской микробиологии); совершенствование мер по предотвращению распространения возбудителей; системный мониторинг; изучение механизмов устойчивости; совершенствование мер по осуществлению контроля за оборотом противомикробных препаратов, химических и биологических средств.

 

Если удастся реализовать эту программу на 70–75 %, мы станем одними из лидеров в борьбе с антибиотикорезистентностью. Будем развивать IT-продукты, помогающие практическим врачам в борьбе с резистентностью. В современных условиях качественное определение чувствительности — залог эффективного использования антимикробных препаратов.

 

Нужно помнить о своей ответственности перед будущими поколениями, потому что антибиотиков, которые решат проблему устойчивости, в ближайшие годы не появится. И если мы не научимся правильно использовать препараты, которые есть в нашем арсенале, то решить эту проблему не удастся.

 

Источник: medvestnik.by

Оставьте ответ

Ваш электронный адрес не будет опубликован.